Атеросклероз

Атеросклероз - хроническое заболевание, связанное с распространенным поражением артерий, выражающееся в повреждении внутренней стенки артерий, отложении в ней солей кальция и липидов (жировых веществ, холестерина). с последующим сужением просвета сосудов. В настоящее время можно выделить две основные теории этиологии атеросклероза.

Согласно первой теории, основная причина атеросклероза - отложение липидов на стенке сосудов в результате увеличения абсолютного содержания липидов крови или нарушения метаболизма липопротеинов (ЛП).

Вторая теория состоит в том, что для возникновения болезни критично механическое, химическое или иммунологическое повреждение стенки сосуда, а отложение липидов хотя и играет важную роль в прогрессировании повреждения, но является в значительной мере вторичным.

Накопление холестерина в зонах атеросклеротического поражения стенки сосуда было обнаружено достаточно давно - в конце прошлого столетия, однако особое значение этот факт приобрел после опытов Н. Н. Аничкова и С. С. Халатова, в которых добавление холестерина в рацион кроликов приводило к образованию повреждений аорты, напоминающих атеросклеротические повреждения сосудов человека.
В результате Н. Н. Аничковым была сформулирована инфильтрационная теория патогенеза атеросклероза, основное положение которой состоит в том, что (основным моментом в этом заболевании является первичная липоидная (холестериновая) инфильтрация внутренней оболочки артерий - липоидоз - с последующим склерозом - развитием соединительной ткани).
А. Н. Климов, в свою очередь перефразируя слова Н. Н. Аничкова (без холестерина нет атеросклероза), отмечает, что на современном уровне знаний более правильнее утверждение будет следующим: "без атерогенных липопротеинов не будет атеросклероза".

Два основных холестерин-переносящих класса ЛП плазмы крови - ЛП низкой плотности (ЛПНП) и ЛП высокой плотности (ЛПВП) - выполняют различные функции. (Атерогенные) ЛПНП взаимодействуют со специфическими рецепторами, в результате происходит рецепторопосредованный захват ЛПНП и транспорт холестерина в клетки периферических тканей. (Антиатерогенные ЛПВП, обладая холестерин-акцепторными свойствами, при контакте с клеточными мембранами способны забирать их них избыточный холестерин и осуществлять обратный транспорт его в печень, где происходит метаболизм холестерина с преимущественным образованием желчных кислот.
В соответствии с этим в ряде эпидемиологических исследований обнаружено, что уровень холестерина в ЛПВП находится в обратной зависимости с наличием ишемической болезни сердца (ИБС) и анализ содержания холестерина в ЛПВП может быть использован для определения степени риска развития ИБС. Тем не менее, само по себе содержание холестерина в ЛПННП и ЛПВП не может быть надежным критерием наличия атеросклероза и ИБС. Поэтому было бы неправильно считать причиной атеросклероза только дислипопротеинемию атерогенного характера.
У больных гиперхолестеринемией практически всегда весьма отчетливо прослежена взимосвязь между высоким уровнем ЛПНП в плазме крови и формированием атеросклеротических бляшек в коронарных артериях.
Из-за сниженного клиренса в печени, все пищевые ЛПОНП успевают превратиться в ЛПНП и остаются циркулировать в кровотоке. У здоровых людей лишь половина ЛПОНП превращается в ЛПНП. У больных - концентрация и время пребывания ЛПНП в плазме крови постепенно нарастают, а результате возрастает число частиц ЛПНП, которые фильтруются в интиму артерий. В интиме часть ЛПНП подвергается окислению и преобразованиям в модифицированные частицы (м-ЛПНП). Некоторые м-ЛПНП вызывают образование новых антигенов и стимулируют их представление макрофагами.
Немаловажен факт, что м-ЛПНП приносят в интиму чужеродные антигены (липополисахариды, бактерии, ксенобиотики). Активация макрофагов ведет к существенному росту воспалительной и иммунной активации эндотелия и приводит к повышению экспрессии молекул адгезии (ICAM, VCAM, E-selectins) на поверхности эндотелиальных адгезинов и клеток, контактирующих с кровью. Активация медиаторов хемотаксиса привлекает новые популяции моноцитов и лимфоцитов.

В последние годы в научных кругах широко обсуждается вопрос о роли перекисного окисления липидов (ПОЛ) в этиологии и патогенезе атеросклероза, облитерирующего атеросклероза. Мембраны клеток и субклеточных органелл, а также ЛП плазмы крови содержат фосфолипиды, в b-положении которых локализованы полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК), в свою очередь легко подверженные в присутствии кислорода перекисному окислению (свободнорадикальному) с образованием соответствующих перекисей липидов (ПЛ). Индукция ПОЛ в биомембранах может осуществляться в супероксидном анион-радикалом кислорода и другими активными формами кислорода, образующимися в процессе функционирования ферментных систем митохондриальных и микросомальных цепей переноса электронов, например при окислении пуринов. п.

Кроме того, в ряде клеток и тканей обнаружены специализированные ферменты, катализирующие свободнорадикальное перекисное окисление арахидоната и других ПНЖК с образованием циклических эндоперекисей и алифатических гидроперекисей соответственно.

Циклические эндоперекиси работают как интермедиаты ферментативного синтеза простагландинов, тромбоксанов и простациклина - внутриклеточных медиаторов, участвующих в регуляции целого ряда важнейших биохимических процессов. Таким образом нестабильный метаболит, синтезируемый тромбоцитарной ЦО, - тромбоксан А2 является весьма активным контрактантом и агрегирующими тромбоциты агентом. В микросомах эндотелия сосудов циклические эндоперекиси претерпевают значительную ферментативную трансформацию в простациклин, который обладает выраженной антиагрегационной способностью и вызывает расслабление гладкой мускулатуры стенки сосудов.

Цитозольная ЛОК осуществляет биосинтез алифатических моно - и дигидроперекисей и их производных - лейкотриенов и липоксинов - физиологически активных эйкозаноидов, ответственных за иммунные и воспалительные реакции организма. Образованные ЛОК гидроперекиси ПНЖК и продукты их восстановления также обладают высокой биологической активностью: 5-, 12- и 15-гидроперекиси арахидоната являются вазодилататорами, а 13-гидрооксилинолеат препятствует адгезии и агрегации тромбоцитов. Поскольку липопероксиды нестойки и могут подвергаться дальнейшей окислительной деструкции, в процессе ПОЛ, кроме первичных продуктов, имеет место оьразование большого количества вторичных продуктов. Наиболее важные - ненасыщенные альдегиды, малоновый диальдегид (МДА) и продукты его взаимодействия с аминосодержащими соединениями - флюоресцирующие шиффовы основания, а также компоненты, образующиеся при полимеризации окисленных липидов и белков, - цероидные или возрастные пигменты и липофусцин.

Образующиеся в процессе ПОЛ и гидроперекиси, ненасыщенные альдегиды и МДА - мутагены и обладают выраженной цитотоксичностью: подавляют активность гликолиза и окислительного фосфорилирования. Так же они ингибируют синтез белка и нуклеиновых кислот, окисляют белковые тиолы и дисульфиды, нарушают секрецию триглицеридов гепатоцитами, вызывают конверсию микросомального цитохрома Р450 в неактивную форму Р420, ингибируют различные мембранно-связанные ферменты, в том числеглюкозо-6-фосфатазу в микросомах, а также аденилатциклазу и 5-нуклеотидазу в плазматических мембранах печени.

Поскольку первичные и вторичные продукты ПОЛ оказывают ярко выраженное повреждающее действие, в организме должны существовать некоторые регуляторные механизмы, ограничивающие накопление высокотоксичных продуктов. Реакции автоокисленных ПНЖК в мембранах клеток могут подавлять природные антиоксиданты, важнейшим из которых является a-токоферол. Ведущую роль в регуляции процессов ПОЛ в организме играют антиоксидантные ферменты, которые способны утилизировать анион-радикалы кислорода (супероксиддисмутаза - СОД), ПЛ (глутатионпероксидаза - ГП; глутатион-S-трансфераза) и Н2О2 (каталаза).

При экспериментальной гиперхолестеренинемии у лабораторных животных (мини-свиней, кроликов, крыс) отмечено значительное увеличение активности NADPH-зависимой ферментной системы ПОЛ в микросомах печени, сопровождающееся изменениями конформации мембран эндоплазматического ретикулома и как следствие этого изменением активности мембранно-связанных ферментов. Поскольку накопление гидроперекисей в мембранах сопровождается изменением их жидкостности, противоположным изменению жидкостности мембран при накоплении ХС, можно полагать, что активация ПОЛ на фоне увеличения содержания холестерина в мембранах печени при гиперхолестеринемии связана с компенсаторной реакцией организма на сохранение исходной микровязкости мембран. Накопление ацилгидроперекисей в микросомальных мембранах гепатоцитов при гиперхолестеринемии практически всегда сопровождается изменением активности ряда микросомальных ферментов и, ингибированием ключевого фермента катаболизма холестерина и образования желчных кислот.

Одновременно в печени животных наблюдается снижение активности антиоксидантных ферментов - СОД и ГП, т. Е. В гепатоцитах при атерогенезе, создаются условия для быстрого накопления липогидроперекисей ввиду увеличения скорости их генерирования и снижения скорости их ферментативной утилизации. Активация ферментативного перекисного окисления мембранных фосфолипидов в печени сопровождается окислением мембранного холестерина с образованием целого ряда полярных продуктов. Поскольку активация ПОЛ в гепатоцитах не сопровождается нарушением образования и секреции ЛП в кровяное русло, в плазме крови животных, получающих атерогенную диету, возможно появление ЛП, обогащенных гидроперекисями фосфолипидов и холестерином. Увеличение содержания ПЛ и других продуктов ПОЛ обнаружено в крови не только животных с гиперхолестеринемией, но и больных атеросклерозом, а также при заболеванияхклинически связанных - например сахарном диабете.

Таким образом увеличение содержания продуктов ПОЛ в крови больных атеросклерозом может быть объяснено увеличением секреции окисленных ЛП гепатоцитами вследствие интенсификации процессов ПОЛ в печени, хотя нельзя исключить возможность активации окисления ПНЖК-содержащих ЛП в процессе их циркуляции в кровяном русле. Таким образом атерогенные ЛПНП весьма подвержены перекисному окислению, тогда как антиатерогенные ЛПВП не только резистентны к окислению, способны ингибировать перекисное окисление ЛПНП.

Окисление ЛПНП обычно сопровождается изменением конформации апопротеина В и его удалением из гидрофобной зоны частицы в водную фазу, что в свою очередь должно способствовать увеличению захвата атерогенных ЛПНП клетками стенки сосуда. Накопление МДА и ненасыщенных альдегидов при деструкции ПЛ может приводить к модификации ЛПНП и существенно увеличивать поглощение макрофагами-моноцитами или эндотелиальными клетками, вследствие чего они превращаются в пенистые клетки. Гладкомышечные клетки аорты кролика в культуре поглощают и утилизируют ЛПНП значительно быстрее в присутствии гидроперекисей линолеата или после предварительной инкубации с липогидроперекисями, причем макрофаги и эндотелиальные клетки также активнее поглощают ЛПНП, содержащие ПЛ.

В процессе модификации ЛПНП эндотелиальными клетками стенки сосуда происходит индукция их окисления, а ингибиторы ЛОК подавляют накопление эфиров ХС в культивируемых моноцитах человека, предотвращая образование пенистых клеток. Усиленному окислению ЛПНП при гиперхолестеринемии и атеросклерозе, по всей видимости способствует снижение активности утилизирующего ПЛ фермента ГП в крови. Действительно, в крови больных атеросклерозом обнаружена сильная обратная корреляция между содержанием ПЛ и активностью ГП. У резистентных к развитию атеросклероза крыс активность ГП в крови значительно выше, чем у восприимчивых к развитию этой патологии кроликов, причем при экспериментальной гиперхорлестеринемии активность ГП в крови кроликов существенно снижается, но не изменятся в крови крыс. Косвенным подтверждением важной роли селенсодержащих соединений в патогенезе атеросклероза являются данные о меньшей распространенности этого заболевания в регионах с повышенным содержанием селена.

Гидроперекиси ПНЖК являются мощными ингибиторами биосинтеза естественного антитромбогенного фактора - простациклина - снижение его содержания в аорте при атеросклерозе может быть связано с резким накоплением ПЛ в крови в процессе атерогенеза. Например бнаружено, что способность ЛПНП больных атеросклерозом ингибировать биосинтез простациклина в эндотелиальных клетках аорты может быть объяснена высоким содержанием ПЛ в этих ЛП. Поскольку ГП контролирует скорость биосинтеза тромбоксанов в тромбоцитах - таким образом следует полагать - снижение активности этого фермента в кровяных пластинках при атерогенезе способствует увеличению содержания тромбоксанов в крови.

Накопление ПЛ в плазме крови и снижение активности ГП в форменных элементах крови при атерогенезе может приводить к увеличению тромбоксан-простациклинового соотношения, повышающему опасность возникновения тромбозов.

В зонах атеросклеротического поражения аорты отмечено увеличение содержания фосфолипидов, триглицеридов, свободного и особенно этерифицированного холестерина, т. е. липидных фракций - потенциальным субстратом ПОЛ. Несмотря на то, что уровень активности антиоксидантных ферментов в клетках из непораженных участков аорты высок и зачастую превышает уровень в клетках с высокой активностью этих ферментов, таких как тромбоциты, активность СОД и ГП резко снижается в зонах атеросклеротического поражения аорты, обычно это снижение прогрессирует с увеличением атеросклеротического поражения. Можно сделать вывод о том, избыточное поступление окисленных ЛП в аорту в процессе атерогенеза может создавать условия для резкой интенсификации процессов ПОЛ в стенке сосуда in situ - это утверждение тем более вероятно, что в аорте и других сосудах человека и животных обнаружены активные ЛОК, причем имеются данные об увеличении ферментативного генерирования ПЛ при атеросклерозе.

В атеросклеротически поврежденной аорте с использованием разнообразных методов идентифицированы гидроперекисные группы в ацилах ПНЖК, количество которых возрастает с увеличением степени поражения. Введение гидроперекисей или эндоперекисей ПНЖК животным вызываетинтимы сосудов иподтверждение эндотелия.

Увеличение содержания липогидроперекисей обнаружено в аортах кроликов, получавших атерогенный рацион, причем в аорте кроликов с экспериментальной гиперхолестеринемией, выявлено накопление вторичного продукта ПОЛ - МАД. Поскольку ПЛ и продукты их деструкции способны комплексироваться с аминокислотами и белками, повышение концентрации продуктов ПОЛ в атероматозных участках аорты может приводить к увеличению содержания липидов. Также интенсификация ПОЛ может вызывать характерные для атеросклероза нарушения метаболизма коллагена в аорте и накопление в стенке сосуда образующихся в процессе перекисного окисления продуктов полимеризации белков и липидов - цероидных пигментов и липофусцина.

В процессе атерогенеза гладкомышечные клетки аорты мигрируют из медии в интиму, где начинают активно пролиферировать, создавая клеточную основу будущей атеросклеротической бляшки. Усиление пролиферации может быть обусловлено подавлением активности простаглагдинсинтетазы в аорте накапливающимися при атерогенезе липогидроперекисями и снижением уровня природного ингибитора пролиферации гладкомышечных клеток - простациклина. Обнаружено, что восстановленные продукты липоксигеназного окисления арахидоната значительно увеличивают стимулированную тромбоцитарным рост-фактором подвижность гладкомышечных клеток в культуре, т. е. накопление продуктов ПОЛ в аорте при атеросклерозе может быть одним из важнейших факторов, определяющих усиление миграции и пролиферации гладкомышечных клеток аорты. В последние годы установлено, что холестерин, основной нейтральный липид биомембран, также может подвергаться автоокислению с образованием гидроперекисей, эпоксидов, кетонов и других полярных продуктов. Окисленные производные холестерина широко распространены в пищевых продуктах животного происхождения, особенно подвергающихся сублимации и термической обработке в процессе приготовления пищи, исследование их ангиотоксичности представляется весьма актуальным. Обнаружено, что продукты автоокисления холестерина, и, прежде всего холестан-3b-, 5a-, 6b-триол, оказывают выраженное цитотоксическое действие на гладкомышечные клетки аорты, а при введении животным вызывают характерные предатеросклеротические изменения эндотелия и микротромбозы.
Продукты окисления холестерина обнаружены в ЛПНП больных атеросклерозом, а длительное скармливание холестантриола способствует развитию выраженного липоидоза аорты у кроликов. В наших экспериментах введение кроликам очищенного от продуктов окисления препарата ХС вызывало значительно меньшее накопление липидов в печени и ХС в плазме крови, а также существенно меньший липоидоз аорты по сравнению с животными, получавшими такую же дозу препарата ХС, содержащего 5% продуктов его окисления. Можно полагать, что в этиологии атеросклероза важная роль принадлежит продуктам ПОЛ не только эндогенного, но и экзогенного происхождения. Поскольку кулинарная обработка пищевых продуктов животного происхождения неизбежно сопровождается окислением содержащегося в нем холестерина и накоплением МДА, существует возможность постоянного воздействия этих веществ на организм человека. Что в связи с их предполагаемой ангиотоксичностью, несомненно, должно приниматься во внимание при решении проблемы профилактики атеросклероза.

Факторы риска, способствующие развитию атеросклероза, особенно в случае сосудов сердца:

• сахарный диабет;
• курение сигарет;
• повышенное артериальное давление (гипертензия);
• избыточное питание, особенно высококалорийное;
• малоподвижный образ жизни;
• частые стрессовые состояния, нервное перенапряжение;
• избыточное потребление алкоголя.
• наследственная предрасположенность;