ИНТЕГРАЛЬНАЯ МЕДИЦИНА XXI ВЕКА
теория и практика
    альтернативная медицина         консультации         приборы         контакт    
А Б В Г Д Е З И К Л М Н О П Р С Т У Ф Х Ц Ч Ш Щ Э Ю Я

Нейробластома — это злокачественная опухоль, которую впер­вые описал в 1865 году Вирхов и назвал ее «глиомой». В 1910 году Wright доказал, что развивается она из эмбриональных нейробластов симпатической нервной системы и дал ей настоящее название. Это наиболее частая экстракраниальная солидная бластома, встре­чающаяся у детей, и составляет 14% всех новообразований детского возраста (Л. А. Дурнов с соавт., 1986; Putnam et al ., 1983 и др).

Несмотря на определенные успехи в лечении детей с этим за­болеванием, все еще имеется много проблем, особенно при нали­чии отдаленных метастазов у детей старше 1 года. Последние, уже при установлении первичного диагноза, встречаются в 70% случаев. Thomas et al. (1984) отметили, что из 119 больных, поступивших в клинику, только 32 (26,8%) имели первую или вторую стадии забо­левания. И все же, повышение знаний о биологической природе заболевания, появление новых методов диагностики и разработка эффективной мультимодальной терапии позволяют надеяться на даль­нейший прогресс в терапии нейробластом.

Эпидемиология

Ежегодно нейробластомой заболевают 6—8 детей на миллион детского населения до 15 лет (средний возраст — 2 года). Это наиболее частая злокачественная опухоль раннего детства, иногда выявляется при рождении и может увязываться с врожденными дефектами ( Miller et al ., 1968). Большинство опухолей локализуется в забрюшинном про­странстве, преимущественно в надпочечниках, реже — в средостении и на шее. По сводным данным 7 сообщений (рис. 43), объединяющих 1310 больных, нейробластомы выявлены в надпочечнике у 32% детей, в паравертебральном забрюшинном пространстве — у 28%, в заднем средостении — у 15%, в зоне таза — у 5,6% и на шее — у 2%.

Число неустановленных зон первичного развития опухоли было в 17% случаев. Нейробластома имеет тенденцию к метастазированию в определенные зоны, такие как кости, костный мозг, лимфа­тические узлы. Редко отсевы опухоли встречаются в коже и печени; как исключение, поражается головной мозг. Нейробластомы ранне­го детского возраста обладают удивительной способностью, а имен­но, способностью к спонтанному созреванию в ганглионеврому ( Everson . Cole , 1966). Интересно, что Нейробластома нередко случайно, при микроскопическом исследовании обнаруживается у маленьких детей, погибших от неопухолевых заболеваний. Это говорит о том, что ряд этих бластом протекает бессимптомно и спонтанно регрес­сирует ( Beckwith , Perrin , 1963).

Заслуживает внимания исследование клинико-генетических ас­пектов нейробластом. В литературе описаны случаи возникновения множественных нейробластом различной локализации у двух брать­ев ( Robertson , Lee , 1975). Была сделана попытка объяснить семей­ные случаи нейробластом, медуллобластом и глиом с точки зрения гипотезы о двух мутациях. Предполагается, что в некоторых случа­ях, одна мутация наследуется, а вторая появляется в соматической клетке; в других случаях обе мутации происходят в одной соматиче­ской клетке ( Knudson , Meadows , 1977).

Исследователи, активно работающие в области эпидемиологии опухолей у детей, сообщают, что увеличенный риск заболевания ра­ком коррелирует с врожденными уродствами и врожденной имму-нологической недостаточностью.

Так , Edmonsen et al. (1968) приводят данные литературы о 26 наблюдениях нейробластом с различными дефектами развития, а также собственное наблюдение над 6-месячным мальчиком, у кото­рого при синдактилии были аномалии ребер и нейробластома.

Клиническое течение

Первоначальные симптомы нейробластомы не имеют специ­фичности и могут имитировать различные педиатрические заболе­вания. Это объясняется, во-первых, возможностью поражения опу­холью и метастазами нескольких зон организма ребенка, а также метаболическими нарушениями, обусловленными ростом этих опу­холевых очагов. Растущая инфильтрирующая опухоль, располагаю­щаяся на шее, в грудной клетке, брюшной и тазовых полостях, мо­жет, прорастая и сдавливая окружающие ее структуры, давать соот­ветствующий симптомокомплекс. При локализации в области голо­вы и шеи первыми симптомами могут быть появление пальпируе­мых опухолевых узлов и развитие синдрома Горнера. Развиваясь в грудной клетке, она может стать причиной нарушения дыхания, дисфагии, сдавления вен. Первым сигналом наличия опухоли в брюш­ной полости может быть наличие в ней пальпируемых опухолевых масс, в то время как новообразования таза могут проявляться нару­шением акта дефекации и мочеиспускания. Нейробластомы, про­растающие через межвертебральные отверстия со сдавлением спин­ного мозга (опухоли в виде «гантели»), вызывают характерные нев­рологические симптомы, к которым можно отнести такие, как вя­лый паралич конечностей и/или нарушение мочеиспускания с на­пряженным мочевым пузырем.

Клинические симптомы, обусловленные метастазами также весь­ма многообразны. У новорожденных первым признаком развития метастазов является быстрое увеличение печени, иногда сопровож­дающееся образованием на коже узлов голубоватого цвета и пора­жением костного мозга.

У детей более старшего возраста развитие метастазов может вызвать боли в костях и увеличение лимфатических узлов. Иногда заболевание имеет признаки, характерные для лейкемии, т. е. у де­тей развиваются анемия и кровоизлияния на слизистых оболочках и коже, что обуславливается панцитопенией, вызванной поражением костного мозга клетками нейробластомы.

Метаболические изменения, развивающиеся в результате роста опухоли, ведут к появлению ряда общих симптомов. Так, в резуль­тате повышения уровня катехоламинов и, иногда, вазоактивных интестинальных пептидов ( VIP ) у детей могут появляться приступы потливости и бледности кожных покровов, сопровождающиеся жид­ким стулом и гипертензией. Эти симптомы могут проявляться неза­висимо от локализации бластомы, и их интенсивность снижается при успешном лечении больного.

Диагностика

Важным тестом в диагностике и дифференциальной диагно­стике нейробластом является определение суточной экскреции с мочой катехоламинов, их предшественников и метаболитов (ванилминдальной и гомованилиновой кислот). У детей с нейробластомой, в отличие от других опухолей, наблюдается резкое повышение экскреции указанных веществ почти в 85% случаев. Кроме того, в крови или моче больного определяются и другие опухолевые марке­ры: нейроно-специфическая энолаза, ферритин и ганглиосайды.

Их определение является не только ценным диагностическим тестом, но и может помочь в объективизации данных и динамике опухолевого процесса после лечения.

Катехоламины. В 1959 годы впервые было показано, что у детей с ганглионейромой повышается уровень содержания ванилилминдальной кислоты. В настоящее время известно, что клетки нейроб­ластомы секретируют в большом количестве катехоламины в допол­нение к метаболитам. Помимо повышения абсолютных величин со­держания в моче катехоламинов, наблюдается преимущественное увеличение экскреции «незрелых» фракций — дофамина и ДОФА. Соответственно, значительно возрастает экскреция метаболитов катехоламиновой ванилилминдальной и гомованилиновой кислот.

Хорошее понимание синтеза и метаболизма катехоламинов имеет большое значение для клинических целей, как при установлении диагноза, так и в ходе лечения больного и последующего наблюде­ния за ним. В последние 20 лет определение уровня в моче ванилил­миндальной и гомованилиновой кислот стало рутинным методом для указанных целей. Однако некоторые вопросы, касающиеся зна­чимости этого теста еще продолжают обсуждаться.

Так, например, некоторые исследователи предлагают использо­вание определения катехоламинов с целью «массового» скрининга ( Sawada et al ., 1973).

В Японии обследовали более полумиллиона младенцев. В ре­зультате было выявлено 25 детей с бессимптомно текущей нейробластомой. 92% из них наблюдается длительные сроки без рецидива заболевания ( Woods , Tuchman , 1987).

В США и Европе также наметилась тенденция к проведению аналогичной программы. Однако имеются и определенные недос­татки этого метода, связанные с тем, что благодаря скринингу, оп­ределяются также дети с новообразованиями, которые могли бы спон­танно регрессировать ( Nischi et al ., 1987).

Спорным остается вопрос о прогностическом значении уров­ней ванилилминдальной и гомованилиновой кислот у детей с нейробластомой. В ранних сообщениях указывалось, что высокий их Уровень обязательно ассоциируется с плохим прогнозом, в то время как в более поздних работах не было найдено значимой связи с прогнозом ( Siegel et al -, 1980; Ninane et al ., 1986).

В одном из последних сообщений Gahr , Hunneman (1987) ис­следовали уровни содержания катехоламиновых метаболитов в плазме и моче у 84 детей с первичной нейробластомой и у 15 — с рециди­вом. Ими было показано, что определение их содержания в плазме может успешно использоваться при длительном наблюдении за деть­ми после лечения. Подчеркивается, что у некоторых детей при нор­мальном содержании катехоламинов в моче наблюдался повышен­ный уровень их в плазме.

Нейроно-специфическая энолаза. Энолаза — это гликолитический энзим, который в виде двух форм содержится в тканях головного мозга и нейроэндокринных тканях. Оба вида энолаз, обозначенные аа и уу, являются биологически и иммунологически самостоятельными субъе­диницами. Гамма-энолаза находится в нейронах и поэтому называется нейроно-специфической энолазой ( NSE ). У детей с нейробластомой наблюдаются высокие уровни содержания NSE в сыворотке, крови, но такие же показатели встречаются и при других формах злокачествен­ных новообразований, таких как нефробластома, саркома Юинга, лимфома, саркомы мягких тканей и острые лейкозы ( Cooper et al ., 1987).

Поэтому, определение NSE при диагностике должно оценивать­ся с большой долей осторожности. Однако этот тест имеет опреде­ленное прогностическое значение. В частности, низкие уровни со­держания NSE увязываются с хорошим прогнозом, а у детей с диссеминированной формой заболевания, т. е. прогностически неблаго­приятной, отмечают высокие уровни содержания сывороточной NSE.

Интересно, что у больных нейробластомой стадии IVS , имею­щей хороший прогноз, обычно наблюдались более низкие уровни NSE по сравнению с детьми, имевшими IV стадию заболевания при равных размерах первичной опухоли. Это подтверждает мнение о том, что нейробластома стадии IVS имеет биологические характери­стики, отличающиеся от аналогичной опухоли в других стадиях.

Необходимо подчеркнуть, что нейроно-специфическая энолаза является недостаточно специфичным маркером нейробластомы.

Ферритин. У детей с нейробластомой наблюдается повышение уровня ферритина, который снижается в процессе лечения и норма­лизуется в период ремиссии. Полагают, что повышение содержания ферритина в сыворотке крови происходит по следующим причинам: из-за повышения количества неиспользуемого железа, обусловлен­ного анемией; из-за увеличения синтеза ферритина нейробластоматозными клетками с последующей секрецией в плазму (Наnn et al., 1986).

Отмечается, что количество этого маркера почти не увеличива­ется у детей с нейробластомой I и II стадий, но оно заметно изменя­ется у больных с III и IV стадиями заболевания. Evans et al. (1987) выделили три группы больных, имевших различный прогноз тече­ния заболевания:

— хороший, при нормальном содержании ферритина в сыво­ротке и возрасте менее 2-х лет; в этой группе прожило 93% детей;

— умеренный, при нормальном уровне ферритина и возрасте 2 года и старше; 2 года без признаков заболевания наблюдалось

58% больных;

— плохой, при повышенном содержании ферритина; двухлет­няя продолжительность жизни у этих детей была 19%.

Ганглиосаиды. Ганглиосайды — это мембрано-связанные гликолипиды, присутствуют в плазме большинства больных нейробла­стомой. При наличии активно растущей опухоли концентрация дисиалоганглиосайда GD 2 возрастает в 50 раз по сравнению с нор­мальным уровнем. Отмечено, что при успешном лечении уровень этого маркера быстро снижается и вновь может увеличиться при появлении рецидива. Кроме того, было зарегистрировано, что ко­личество циркулирующего GD2 не повышается у детей с ганглионейромой.

Кроме клинического и лабораторного обследования ребенка, обязательно выполнение костно-мозговой пункции или трепанобиопсии грудины и крыла подвздошной кости. Полученные аспи­раты или биоптаты изучаются цитологически, иммунологически или с помощью проточной цитометрии. Отмечено, что при этом они должны быть получены не менее, чем из 4-х зон. Лучевые методы исследования являются одними из решающих в клиниче­ской диагностике.

Ультразвуковое исследование должно всегда выполняться пер­вым, при подозрении или наличии опухоли в брюшной или тазовой полостях. Повторная эхография, компьютерная томография прово­дятся перед решением вопроса о первичном или отсроченном опе­ративном вмешательстве. Данные, полученные при этом, помогают уточнить локализацию, распространенность опухоли и ее связь с интра- и экстраперитонеальными структурами тазовой и брюшной полостей, а также выявить наличие в ней мелких кальцинатов, ко­торые не определяются обычной рентгенографией. Возможно также выполнение абдоминальной аортографии, нижней венокаваграфии, которые могут помочь в уточненной диагностике распространенно­сти забрюшинных нейробластом.

Заключительным этапом клинической диагностики заболева­ния является аспирационная биопсия с цитологическим, иммунологическим исследованием пунктата. Кроме того, аспираты могут быть изучены с помощью проточной цитометрии.

При диагностике отдаленных метастазов нейробластомы необ­ходимо, кроме костного мозга, тщательное обследование костей ске­лета, которые часто ими поражаются, особенно у детей в возрасте 2 года и старше. При стандартной рентгенографии, выполненной во время первичной диагностики, костные метастазы выявляются в 50— 60% случаев. Проведение радиоизотопного исследования с исполь­зованием радиоактивного технеция (99 mTc ) повышает этот показатель до 80%. В последние годы для диагностики нейробластом пред­ложено проведение радиоизотопного исследования с применением метайодобензилгванидина (131- J - mJBG ), аналога гванетедина, ме­ченного йодом-131. Скенирование, проведенное после введения этого препарата, позволяет выявить первичную остаточную и рецидивную опухоль, наличие метастатического поражения костного мозга, кос­тей, лимфатических узлов и мягких тканей. В обзорном сообщении, содержащем данные о 550 больных нейробластомой было показано, что более чем 90% этих опухолей способны накапливать 131-J-MJBG ( Gelfand и Hoefenagel , 1988).

При динамическом наблюдении за детьми после лечения необ­ходимо уделять пристальное внимание поиску метастатического поражения костного мозга и костей, используя сцинтиграфию с метайодобензилгванидином, аспирационную и трепанобиопсию. Для этих целей используется также ЯМР-томография.

Следует отметить, что за последние 10 лет, в связи с развитием ультразвуковой, компьютерной и ЯМР-томографии и радиоизотоп­ной сцинтиграфии, значительно повысилась точность диагностики заболевания, определения его стадии и возможности эффективного наблюдения за детьми после лечения.

Стадия нейробластомы

В литературе встречается довольно большое число систем стадирования нейробластомы. Из них до 1988 года наиболее популяр­ными были классификация, предложенная в США группой по изу­чению рака у детей ( CCSG , Evans et al ., 1971); система TNM , разра­ботанная Международным противораковым союзом ( INSS , 1987).

В 1988 году была предложена модифицированная система стадирования нейробластомы, в которую были включены элементы обеих указанных классификаций ( INSS , Brodeur et al ., 1988) (табл. 27).

TNM-классификация (1987)

Стадия I

T 1 — единичная опухоль размером 5 см и менее в наибольшем

измерении.

N 0 — нет признаков поражения лимфатических узлов. М0 — нет признаков отдаленных метастазов.

Стадия II

Т2 — единичная опухоль "более 5 см, но менее 10 см. N 0 — нет признаков поражения лимфатических узлов. М0 — нет признаков отдаленных метастазов.

Таблица 27

Стадии нейробластомы у детей (Evans et al., 1971).

Стадия

Ее характеристика

I

Опухоль локализуется в пределах одного органа или ткани, из которых она возникла

II

Опухоль выходит за пределы органа или ткани, из которых она произошла, но не пересекает среднюю линию. Односторонние лимфатические узлы могут быть поражены метастазами

III

Опухоль распространяется за пределы средней линии. Мета­статическое поражение лимфатических узлов с обеих сторон от позвоночника

IV

Генерализованная форма заболевания с наличием метастазов в костях скелета, легких, отдаленных группах лимфатических уз­лов и других органах

IVS

В эту стадию включаются больные с I и II стадиями, но имею­щими метастазы в печень, кожу, костный мозг, без признаков поражения костей скелета

Стадия III

Tl , T 2 — единичная опухоль размером 5 см и менее в наибольшем измерении; единичная опухоль более 5 см, но менее 10 см.

N 1 — метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов.

М0 —нет признаков отдаленных метастазов.

Т3 — единичная опухоль более 10 см.

N — любое, нельзя определить, есть или нет поражения регио­нарных лимфатических узлов.

МО — нет признаков отдаленных метастазов.

Стадия IVA

Tl, T2, ТЗ — единичная опухоль менее 5 см в диаметре; единичная опухоль более 5 см, но менее 10 см; единичная опухоль бо­лее 10 см.

N — любое, нельзя определить, есть или нет поражения регио­нарных лимфатических узлов.

Ml — есть отдаленные метастазы.

Стадия IVB

Т4 — множественные синхронные опухоли.

N — любое, нельзя определить, есть или нет поражения регио­нарных лимфатических узлов. М — любое, нельзя оценить, есть или нет отдаленных метастазов

(табл. 28).

Таблица 28

Международная классификация стадии нейробластомы ( Brouder et al ., 1988).

Стадия Ее характеристика

I Локализованная опухоль, находящаяся в области первоначаль­ного развития; новообразование полностью удалено с или без микроскопических признаков его остатков; макроскопически подтвержденное отсутствие поражения лимфатических узлов по обе стороны позвоночника

IIA Односторонняя опухоль с удалением большей ее части; микро­скопически — поражения лимфатических узлов нет с обеих сторон

IIB Односторонняя опухоль, удаленная полностью или большая ее часть; микроскопически — имеется поражение односторонних лимфатических узлов

III Опухоль распространяется на противоположную сторону с или без метастатического поражения регионарных лимфатических узлов; односторонняя опухоль с метастазами в противолежа­щих лимфатических узлах; срединная опухоль с метастазами в лимфатических узлах с обеих сторон

IV Диссеминированная опухоль с метастазами в отдаленных лим­фатических узлах, костях скелета, легких и других органах

IVS Локализованная первичная опухоль, определяется в стадии I и II с метастазами в печень, кожу и/или костный мозг

Необходимо отметить, что в настоящее время большинство ис­следователей придерживается последней классификации стадий ней­робластомы ( Brouder et al ., 1988), полагая, что это будет способство­вать корректному анализу результатов лечения детей с нейробластомой, проводимого в различных лечебных центрах.

Патоморфологическая классификация

Неоплазмы развиваются из симпатических ганглиев. Различа­ют три типа опухолей, отличающихся друг от друга степенью диф­ференциации.

Ганглионеврома состоит из зрелых ганглионарных клеток и от­носится по своей природе к доброкачественным опухолям. Она час­то обызвествляется. Kemshead et al. (1985) полагают, что все ганг-лионевромы — это зрелые нейробластомы. В литературе описаны случаи спонтанного или лечебного созревания нейробластомы до ганглионевромы ( Everson и Cole , 1966).

Ганглионейробластома — это промежуточная форма неоплаз­мы, лежащая между ганглионевромой и нейробластомой. Зрелые ганглионарные клетки и недифференцированные нейробластомы встречаются в различных отделах опухоли в разных пропорциях.

Нейробластома является недифференцированной формой неоплаз­мы состоящей из мелких круглых клеток с темно-пятнистыми ядра­ми. Часто могут встречаться розетки и характерные нейрофибрилы. В опухоли обнаруживаются геморрагии и участки кальцификации.

Прогностичекие факторы

Эти факторы получены в результате выявления достоверной свя­зи между продолжительностью жизни больных после лечения с воз­растом, стадией и биологическими параметрами опухоли. Используя многофакторный анализ, Evans et al . (1987) определили, что комби­нация таких признаков, как возраст, стадия, уровень сывороточного ферритина и морфологического строения нейробластом, позволяет выделить три группы детей с различным прогнозом (табл. 29):

— благоприятную, в которой более 80% больных живут более 2-х лет;

— промежуточную;

— неблагоприятную, в которой только около 20% детей наблю­даются 2 года.

Таблица 29 Прогностические факторы, влияющие на течение нейробластомы.

Факторы

Прогноз

благоприятный

промежуточный

неблагопри­ятный

Возраст (годы)

< 1

1-2

>2

Стадия (INSS)

I, II а , IVS

IIб, некоторые III

некоторые III, IV

Первичная локализация

Средостение

Таз, шея

Ретроперито-неально

Гистологичес­кое строение

Ганглионейро­бластома

Дифференци­рованная нейробластома

Недифферен­цированная нейробластома

Уровни ферритина

Норма

Повышенный

Уровни NSE (пд-мл)

<20

20-100

> 100

Плоидность

Гипердиплоид

Диплоид

Хромосомы 1

Норма

Нарушение

Возраст при установлении заболевания является единственным важным прогностическим фактором. Так, у детей до 1 года течение заболевания всегда благоприятно. Далее, значимыми признаками, влияющими на прогноз, являются стадия и первичная локализация нейробластомы.

Прогноз у больных со стадией I и IVS , определенной согласно международной классификации INSS , значительно более благопри­ятный по сравнению с детьми, имеющими другие стадии заболева­ния. Так, при I и IVS стадиях нейробластомы более 5 лет живут, соответственно, 90% и более 80% детей после лечения, в то время как при стадиях IIA и В, III и IV этот показатель равняется 70—80%, 40—70% и 60% — в возрасте до 1 года, 20% — в возрасте более 1 года и 10% — в возрасте 2 и более лет.

При этом хотелось бы отметить, что 80% детей поступают в специализированную клинику на III—IV стадиях заболевания.

Ретроперитонеальная и, в частности, нейробластома надпочеч­ника имеет худший прогноз, а опухоль, локализующаяся в средосте­нии — наилучший по сравнению с другими локализациями новооб­разования. Морфологические признаки дифференциации в первич­ной опухоли являются прогностически благоприятным фактором, так же как и бластомы гипердиплоидного типа.

Принципы лечения больных нейробластомой

Несмотря на то, что нейробластома интенсивно изучается кли­ницистами и экспериментаторами уже более 100 лет, лечение этого заболевания остается важной проблемой детской онкологии. Выбор стратегии лечения, по крайней мере, зависит от двух факторов:

— прогностических признаков, выявленных у детей во время установления диагноза заболевания;

— реакции опухоли на лечение.

Отвечая на эти вопросы, химиотерапевт, хирург и радиолог могут определить рациональную тактику лечения ребенка с нейробласто­мой, которая должна быть интенсивной в случае наличия отрица­тельных прогностических признаков у больного, и менее агрессив­ной — при хорошем прогнозе. К сожалению, нейробластома до на­стоящего времени остается плохопредсказуемой опухолью.

Химиотерапия

Ninane (1990) приводит следующие схемы противоопухолевого лекарственного лечения детей с нейробластомой (табл. 30).

При монохимиотерапии больных нейробластомой, проводив­шейся обычными дозами, значимо эффективными оказались 7 пре­паратов — винкристин, циклофосфамид, цис-платин, доксорубицин, вепезид ( VP -16), тенипозид ( VM -26) и мелфалан. Позднее была показана противоопухолевая активность ифосфамида и карбоплатина при нейробластоме.

Таблица 30

Химиотерапия больных нейробластомой.

Препараты

Конвенциальная химиотерапия, схемы

Высокодозные режимы с пересадкой костного мозга, схемы

1

2

3

4

5

1

2

3

4

Винкристин

+

+

+

+

+

+

Циклофосфамид

+

+

+

+

Доксорубицин

+

+

+

Цис-платин

+

+

+

+

Мелфалан

+

+

+

+

VM 26/ VP 16

+

+

+

+

+

+

Карбоплатин

+

BCNU

—"

До 1980 года ряд химиотерапевтических режимов состоял из винкристина и циклофосфамида с или без адриамицина. Результа­ты лечения с использованием этих схем оказались разочаровываю­щими для детей старше 1 года с местнораспространенной опухолью, так как 2 года переживало только 10% детей. Добавление цис-платины, вепезида и тенипозида привело к повышению начального противоопухолевого эффекта, но мало сказалось на отдаленных ре­зультатах.

В последние годы для повышения результатов химиотерапии были предложены высокодозные схемы лечения с пересадкой кост­ного мозга ( Ninane , 1992). Некоторые результаты их использования приведены в табл. 31.

Анализируя данные, приведенные в табл. 31 можно отметить следующее:

1. Использование высоких доз мелфалана в виде единственного Препарата позволяло получить результаты, по своему эффекту мало отличающиеся от результатов, которые наблюдались после интенсив­ной полихимиотерапии или комбинации ее с тотальным облучением.

2. Смертность из-за токсичности проводимого лечения была наименьшей в группе больных, которым проводилось только введение высоких доз мелфалана.

Таблица 31

Результаты высокодозной химиотерапии с пересадкой костного мозга детей с нейробластомами.

Кооперированные исследования (авторы)

Pritchard et al. (1986)

Philip et al. (1987)

Martmann etal. (1985)

Ditngio ctal. (1985)

Число детей

30

37

26

47

Стадия

III - IV

IV

III-IV

rv

Статус опухоли

Полная и значи­тельная регрессия

Полная и значи­тельная регрессия

To же 4-частичная регрессия

То же

Рандоми­зированное исследование

да

нет

нет

нет

Интенсивная химиотерапия

Высокие

дозы мелфалана

Тотальное облучение, винкристин и высокие дозы мелфалана

Высокие дозы мелфалана (15) то же + кармустин и тенипозид

Тотальное облучение + высокие дозы мелфалана

Костный мозг (пересадка)

Трансплан­тация аутологичного костного мозга

35-аутологичный; 2-аллогенный костный мозг

Трансплан­тация аллогенного и аутологичного костного мозга

26-аутологичный; 21-аллогенный

Число больных, переживших 2 года

54%

44%

?

25%

Смерть из-за токсичности лечения

2(7%)

7 (19%)

3 (12%)

15 (32%)

Необходимо отметить, что указанное лечение проводилось в виде консолидирующей терапии у детей с распространенными формами заболевания. Было показано, что больные с полной или значитель­ной регрессией опухоли после начальной химиотерапии имели луч­шие показатели 2 летней продолжительности жизни по сравнению с теми, у которых опухоль мало реагировала на начальное лечение.

Интересные данные о многолетнем наблюдении за больными-с нейробластомой, подвергшимися интенсивной химиотерапии были представлены Philip et al .(1990) и Dini et al .(1990).

Первые исследователи наблюдали, в среднем, 55 месяцев 62 боль­ных нейробластомой в IV стадии, возраст которых был более 1 года. Дети всей группы получали интенсивную консолидирующую химио­терапию с пересадкой костного мозга. Два года без прогрессирования заболевания прожило 40% детей, 5 лет — 25% и 13% — 7 лет. Однако в группе больных с полной регрессией метастазов 2 и 7 лет прожило 37% детей. Dini et al. (1990) привели данные о 34 больных с IV стадией и рецидивами нейробластомы в возрасте более 1 года. После интенсив­ной консолидирующей химиотерапии с пересадкой костного мозга 4 года без прогрессирования заболевания прожило 29% больных.

Оперативное лечение

Оперативное лечение широко используется для радикального удаления ограниченной первичной опухоли. Кроме того, в послед­ние годы оперативному вмешательству подвергаются больные с местнораспространенными или метастатическими нейробластомами. После начальной химиотерапии нередко возникает возможность радикального удаления первичной опухоли и метастазов вследствие их значительной регрессии. В ряде случаев прибегают и к повтор­ным оперативным вмешательствам, если первичная операция ока­залась нерадикальной, но затем опухоль уменьшилась после прове­дения дополнительной химиотерапии.

Лучевая терапия

В настоящее время, в связи с прогрессивным развитием проти­воопухолевой лекарственной терапии, роль традиционного лучевого лечения больных нейробластомой уменьшилась. Это связано еще и с тем, что эта опухоль в основном поражает маленьких детей, облуче­ние которых несет опасность отдаленных лучевых повреждений.

Все же в некоторых клинических ситуациях имеются показания к ее применению. Во-первых, лучевое лечение может быть проведено при нерадикальном оперативном удалении первичной опухоли и ма­лой эффективности химиотерапии, во-вторых, при наличии местнораспространенной неоперабельной первичной или метастатической опухоли, не реагирующей на современные курсы химиотерапии.

Величина дозы излучения, прежде всего, зависит от возраста ре­бенка и величины остаточной опухоли. По мнению Tereb , Tent , при облучении ребенка до года адекватной дозой могут быть 10 Гр, подве­денных в течение двух недель (по 1 Гр за фракцию). Jacobson (1984), поддерживая эту точку зрения, рекомендует дозу в 12 Гр за две недели.

У детей более старшего возраста суммарная доза ионизирующе­го излучения на опухоль должна быть увеличена. Например, у детей от 1 до 2-х лет — до 15 Гр за две недели (по 1,5 Гр ежедневно 5 раз в неделю). В возрасте старше 3-х лет доза может достигать 30-45 Гр, подводимых разовой очаговой дозой от 1,5 до 2 Гр 5 раз в неделю (Jacobson, 1984; Scognamillo, 1987 и др .).

Нередко после подведения указанных доз опухоль либо полно­стью регрессирует, либо значительно уменьшается в размерах. В по­следнем случае становится возможным оперативное удаление остат­ков нейробластомы. Симптоматический эффект может быть достиг­нут после однократного облучения в дозе 5 Гр, но в случаях относи­тельно удовлетворительного состояния ребенка лучше использовать курс облучения с разовой дозой 3 Гр, подводимых за 5 фракций.

При лучевом лечении необходимо захватывать всю опухоль или ее ложе с 2 см прилежащих тканей.

Полагаем, что вопрос о применении лучевой терапии больных нейробластомой должен решаться в каждом случае индивидуально. При этом необходимо учитывать возможный непосредственный эффект на растущую опухоль. Например, даже при больших нерезектабельных опухолях бывает достаточно подвести дозу излучения в 10—15 Гр за 2—3 недели (1 Гр ежедневно), чтобы добиться эффекта за счет спонтанного их созревания.

Методика мегавольтного облучения больных нейробластомой определяется прежде всего локализацией опухолевого процесса, раз­мерами и распространенностью новообразования. Практически боль­шинство нейробластом находится в брюшной и грудной полостях. Это диктует необходимость использования, в основном, двухполь­ного облучения — двух встречных противолежащих полей.

При опухолях заднего средостения (рис. 44) с использованием фотонов или электронов в зону облучения необходимо включать всю опухолевую массу и грудные позвонки на всю их ширину, для преду­преждения деформации позвоночника. По достижении верхнего пре­дела лучевой толерантности спинного мозга, необходима его защита. При этом необходимо помнить, что толерантность его меняется с возрастом. Также необходима тщательная защита плечевых суставов. При нейробластомах в настоящее время облучения всей брюшной полости используется редко, так как у больных с III стадией заболе­вания обычно применяют агрессивную полихимиотерапию.

При облучении тазовой области пристальное внимание уделя­ется защите тазобедренных суставов (рис. 45). У девочек необходи­мо, по возможности, выводить из зоны действия прямого пучка ио­низирующего излучения яичники путем оперативного их переме­щения. Последнее предохраняет ребенка от стерилизации и сохра­няет его гормональную функцию (Gaetini et al., 1988).

Рис. 44. Дозное распределение при двухпольном гамма-облучении ней­робластомы заднего средостения (размер поля 10х10 см, РИО — 75 см).

Рис. 45. Распределение дозы при двухпольном гамма-облучении таза (раз­меры фигурных полей 18х18 см, РИО — 75 см): а) распределение полей;

б) схема расположения переднего поля.

В последние годы для лечения детей с нейробластомой пред­лагается использовать внутреннее облучение с помощью метайодобензилгванидина ( mJBG ), меченого радиоактивным йодом-131, который избирательно накапливается в нейробластоме. Опубликованы первые результаты такого вида лучевой терапии. Было пока­зано, что 50% больных с IV стадией заболевания с химиорезистентной формой опухоли положительно отреагировали на введение mJBG ( J -131) ( Ninane , 1992). Mastrangelo et al. (1989) привели дан­ные о 10-месячном ребенке с нейробластомой III стадии, который жив без признаков болезни 18 месяцев после установления диагно­за и лечился только с помощью внутреннего облучения.

Некоторые схемы лечения детей с нейробластомой в зависимости от стадии заболевания

Стадия I. Выполнение радикального оперативного удаления опу­холи бывает достаточным для излечения больного. Тем не менее, эти дети нуждаются в динамическом наблюдении, так как возмож­ны рецидивы заболевания или отдаленные метастазы.

Стадия ПА. При этой стадии нейробластомы излечения боль­ного, так же как и при I стадии, можно достичь с помощью опера­тивного удаления опухоли.

Два исследования показали, что без признаков рецидива про­шло 100% детей как получавших послеоперационное лечение, так и не получавших его ( Ninane et al ., 1982; Hayes et al ., 1983). Исключе­ние составила «гантелеподобная» форма паравертебральной нейроб­ластомы, при -которой необходимо проведение адекватного химиолучевого лечения.

Стадия IIВ. При этой стадии заболевания лечение должно на­чинаться с химиотерапии с последующим оперативным вмешатель­ством. Трудно однозначно сказать, есть ли необходимость ее приме­нения у детей до 6 месяцев, так как течение заболевания в этом возрасте достоверно благоприятно.

Стадия III (опухоль нерезектабельна) и стадия IV. Лечение де­тей с этими стадиями заболевания весьма трудная задача и решает­ся, в основном, исходя из опыта конкретного специализированного отделения детской онкологии. Однако можно указать на два основ­ных принципа к подходу терапии:

1. Необходима агрессивная тактика хирургического лечения при III стадии заболевания.

2. Дети с IV стадией в возрасте старше 1 года нуждаются в интенсив­ной высокодозной химиотерапии с пересадкой костного мозга.

Стадия IVS . В основном, при этой стадии заболевания прово­дится химиотерапия (несколько курсов циклофосфамида и винкристина), до и после оперативного вмешательства, выполняемого для удаления первичной опухоли.






Купить lcd дисплей по хорошей цене.
Входят тепловые пушки. Тепловая пушка водяная. Тепловые пушки часы.